1946年10月30日，“毛泽东号”机车正式命名，随后立即投入到紧张的运输任务中，将一列列军用物资源源不断运到前线，屡建功勋。

1951年5月，“毛泽东号”机车在支援“抗美援朝、保家卫国”的运动中多拉快跑，为前线输送了大量物资。1957年8月25日，“毛泽东号”机车实现安全走行100万公里，在丰台站受到热烈欢迎。

1958年，“毛泽东号”机车组大搞技术革新，配合工厂先后完成108项改造，大大改善了机车性能。1967年9月14日，“毛泽东号”机车实现安全走行200万公里。

1976年唐山大地震后，“毛泽东号”机车迅速开赴重灾区丰润、古冶，奋力抢运救灾物资。同年9月25日，“毛泽东号”机车实现安全走行300万公里。

1976年底，“毛泽东号”机车换型为国产第一代东风4型0002号内燃机车，进入内燃时代。1982年10月30日，“毛泽东号”机车实现安全走行400万公里。

1986年9月，“毛泽东号”机车组荣获中华全国总工会授予的“全国先进班组”称号。1988年8月29日，“毛泽东号”机车实现安全走行500万公里。

1991年8月，“毛泽东号”机车再次换型为东风4B型1893号内燃机车，车号取自毛泽东同志的诞辰年份，并永久固定下来。1994年6月16日，“毛泽东号”机车实现安全走行600万公里。

1998年10月，“毛泽东号”机车组主动请缨担当京九线运输任务。2000年6月6日，“毛泽东号”机车实现安全走行700万公里。

2000年12月26日，“毛泽东号”机车第三次换型为国产东风4D型1893号内燃机车。2005年9月21日，“毛泽东号”机车实现安全走行800万公里。

2010年12月26日，“毛泽东号”机车第四次换型为和谐D3B-1893号电力机车，迎来电力时代。2011年6月19日，“毛泽东号”机车实现安全走行900万公里。

2014年12月25日，“毛泽东号”第五次换型为和谐D3D-1893号电力机车，开始担当北京至长沙间T1/2次旅客列车牵引任务。2015年10月29日，“毛泽东号”机车实现安全走行1000万公里。

2018年11月1日，新“毛泽东号”机车展室搬迁落成。2019年8月6日，“毛泽东号”机车实现安全走行1100万公里。

2019年9月，在中华人民共和国成立70周年之际，“毛泽东号”机车组荣获全国“最美奋斗者”荣誉称号。2023年6月28日，“毛泽东号”机车实现安全走行1200万公里。